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PNAS癌症免疫治疗新阶段 疗效更强副作用更小

三九养生堂 2016-05-20 13:39 2 编辑:张敏

最近,来自美国Dana-Farber癌症研究所的研究人员在国际学术期刊PNAS上报道了他们的一项最新研究进展,他们通过对一种免疫细胞的天然特性进行研究,找到了用于癌症免疫治疗的新方法,能够避免其他方法的一些缺陷。

这项新方法通过触发肿瘤内部关键免疫细胞发生细胞类型的转变,引起免疫系统对肿瘤进行免疫攻击。

通过触发肿瘤内部关键免疫细胞发生细胞类型的转变

这种关键免疫细胞就是Treg细胞,通常情况下这类细胞能够阻碍效应T细胞对肿瘤进行攻击。研究人员发现消除Treg细胞内的一种关键蛋白就能使Treg细胞变得不稳定,随后变成效应T细胞,参与对肿瘤的免疫攻击。

文章作者表示,最关键的发现在于Treg细胞向效应T细胞的转化只在肿瘤内部的炎症环境下发生,正常组织内的Treg细胞仍然对局部效应T细胞具有限制作用,可以避免健康器官和组织受到攻击而发生损伤。

领导该项研究的Harvey Cantor教授这样说道:"现在有许多用于免疫治疗的方法,包括清除或阻断Treg细胞功能, 促进T细胞平衡向效应T细胞倾斜。

但是这些方法都有导致自身免疫应答的风险,可能造成效应T细胞在攻击恶性组织的同时攻击健康组织。

而这项方法的关键在于,只有肿瘤内部的Treg会发生转化,而身体其他部位的Treg细胞不会发生改变。"

去年该研究团队曾经在Science杂志上发表文章,他们发现只要Treg细胞内部表达高水平的Helios蛋白,就能够在炎症环境下保持免疫抑制特性,而缺少Helios蛋白会造成Treg细胞的不稳定,导致Treg细胞变成效应T细胞。

在这项研究中,研究人员构建了Treg细胞中特异性缺失Helios基因的小鼠模型,将黑色素瘤细胞或者结肠癌细胞注入小鼠体内,发现小鼠形成肿瘤的速度明显慢于对照小鼠。

他们发现肿瘤组织内的Treg细胞变得非常不稳定,许多Treg细胞都变成了效应T细胞。

随后他们还研究了是否抑制肿瘤组织内部Treg细胞的Helios蛋白合成也会具有类似效应。

他们利用一些结合Treg细胞关键受体分子的抗体进行检测,这些抗体会造成Helios蛋白合成下降。随后选择其中一支效果比较好的抗体注入小鼠的肿瘤组织内,再对肿瘤组织进行分析,能够发现抗体能够触发Treg细胞向效应T细胞的转化。

这项研究代表了肿瘤免疫治疗发展的新阶段。他们开发的这种新方法不仅能够诱导效应T细胞攻击肿瘤组织,还能够降低对健康组织的损伤风险,研究人员希望开展临床试验对这一方法进行进一步的验证。

来自纽约纪念Sloan-Kettering癌症中心的Jedd D. Wolchok和Timothy A. Chan在癌症免疫疗法的基础研究和临床研究方面颇有经验,他们曾对转移性黑色素瘤患者联合使用作用机制不同的两种免疫治疗药物,并在研究中取得了初步成功,而且还首次提出了机体免疫系统可以清楚“看见”癌细胞。

在这一专辑中,这两位学者以“Central Dogma for Immunotherapy”为题,介绍了癌症免疫疗法的中心法则,并指出这种统一的概念能帮助科学家们未来进一步细化治疗规范和患者需求。

每个学生物的同学都应该熟悉分子生物学的中心法则——DNA转录产生RNA,RNA翻译成蛋白质。而且随着研究深入,我们对于调控这一中心法则的多个元素也有了进一步的了解,比如表观遗传,microRNAs的影响,以及转录后修饰,翻译后修饰等等。尽管这些机制错综复杂,但是分子生物学的中心法则最基本的内容是确定的,同样在癌症免疫疗法研究领域,也需要这样一个统一的概念,帮助规范化。

Wolchok和Chan两位学者指出,近期癌症免疫疗法也有了自己的中心法则,“我们目前已经发现了免疫监控分子机制(Bob Schreiber研究组),而且研究表明肿瘤微环境中免疫细胞的数量和质量也会对多种癌症产生重要的预后影响。”此外,肿瘤中所谓的“乘客”突变,其质量和数量也会对CTLA-4或 PD-1途径阻断抗体的免疫治疗成功与否产生重要的影响。

通过这些新发现,科学家们提出了一个法则,那就是决定免疫反应基线的突变和免疫反应基线就是决定免疫增效治疗疗效的关键。正如分子生物学的中心法则一样,这一法则中也有许多影响因素,如细胞数量抑制,微环境和抗原呈现能力丢失等。但是这个统一的概念能帮助研究人员完善癌症免疫疗法,更有效的满足个体患者的免疫需求。

此外,癌症疫苗也是这一研究领域科学家们关注的焦点,近期华盛顿大学医学院的研究人员的一项临床试验的早期数据表明,一些个体化的黑色素瘤疫苗可用来激起强有力的免疫反应对抗患者肿瘤中的独特突变。

研究人员首先测序了患者肿瘤以及健康组织样本的基因组,以鉴别出肿瘤细胞独有的突变蛋白即肿瘤抗原。然后,利用计算机算法及实验室测试,研究人员可以预测并测试出哪些肿瘤抗原最有可能激发有力的免疫反应,可以被用来纳入到疫苗中。

研究人员将这些疫苗给予了那些接受手术切除肿瘤但癌细胞已扩散至淋巴结的黑色素瘤患者。这些临床研究结果为获得美国食品和药物管理局批准开展I期疫苗试验创造了条件。当然现在说疫苗是否长期有效还为时太早,但这项研究评估了安全性和免疫反应;确实没有一个患者有不良反应。

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