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靶向癌症相关巨噬细胞的癌症免疫疗法新突破

三九养生堂 2016-06-02 17:13 17 编辑:张敏

肿瘤免疫疗法是近年来能够与传统放疗、化疗结合使用的新型抗肿瘤治疗手段。一些免疫调节因子,主要是单克隆抗体,既可以作为单一的治疗手段,也能够起到调节肿瘤微环境的作用。

肿瘤微环境是一个十分复杂的结构,它能够提供适宜的环境促进肿瘤的生长与恶化。其中既有调节性的淋巴细胞,也有调节性的髓系细胞,比如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)。TAM能够通过阻断抗肿瘤免疫反应,以及分泌促进血管增生与EMT过程的因子,起到促进肿瘤恶化的作用。TAM的免疫抑制活性主要取决于其特殊的酶活性以及分泌的一些抗炎症因子,例如IL-10以及TGF-beta。

肿瘤微环境是一个十分复杂的结构

长期一类,科学家们一直在寻找TAM表面特有的细胞标记物,最近,一类叫做“MARCO (macrophage receptor with collagenous structure)”的清道夫受体被发现在肿瘤微环境中高量表达。然而,表达这一受体的细胞类型以及该受体的生物学功能至今仍不清楚。

为了研究这一问题, 来自瑞典Karolinska研究所的Mikael C.I. Karlsson课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《cell reports》杂志上。

首先,作者分别利用小鼠乳腺癌,黑色素瘤以及大肠癌疾病模型进行研究。他们发现在肿瘤的基质环境中存在的M2巨噬细胞表面大量表达MARCO受体。

随后,作者将BMDM与肿瘤培养上清或者分泌的细胞因子进行共培养,他们发现这种刺激能够引发巨噬细胞向TAM的表型转变,同时伴随MARCO的表达量的上升。体内实验也验证了上述结果。

之后,作者通过向乳腺癌小鼠注射MARCO特异性单克隆抗体,结果显示:该处理能够明显抑制肿瘤的生长以及恶化。该抗体与CTLA-4抗体联合使用能够提高CTLA-4治疗的效果。

进一步,作者通过研究发现,MARCO抗体阻断引发的肿瘤生长抑制效应依赖于细胞表面的FcR。

最后,作者通过对人体的三阴性乳腺癌进行检测,发现该癌症的微环境中也分布着大量的表达MARCO的TAM,进一步验证了在小鼠水平做出的结果。

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1979年科学家们首先发现并报道p53基因时将其定义为一个致癌基因,然而当10年后科学家们揭开P53基因肿瘤抑制因子的准确特性后,导致了P53研究的急剧升温。

p53的研究经历了多个时期,从最初的六个研究团队分别报道了在人类和小鼠细胞中发现了一个53kDa的蛋白,到1989年,P53研究发生逆转,确定P53是一种肿瘤抑制基因,再到P53调控的多方面网络功能,在许多细胞过程例如衰老、新陈代谢、自噬、血管发生及DNA修复中都发挥着重要作用。

时至今日,科学家们越来越肯定p53与癌症的不解之缘,据不完全统计数据,50%以上的癌症病人中P53基因发生了突变,因此P53也就成为了“众矢之的”。但是p53并不是单独行动的,虽然P53错义突变也可以导致功能获得性活性而影响肿瘤进展,但目前尚不清楚除了TP53丢失外,通常涉及许多基因的缺失事件是否影响了肿瘤的发生。

染色体大片段缺失是肿瘤发生的驱动

来自四川大学与美国斯隆凯特琳癌症中心的刘玉研究员等人通过基因工程构建了小鼠染色体11B3条件性敲除的新型模式动物,其中小鼠染色体11B3与人类染色体17p13.1是同线性的。

“相对于以往的研究集中在单个基因上,我们这项研究是针对在肿瘤普遍存在但却缺乏功能性研究的染色体17p大片段缺失。以往认为TP53基因突变发生在染色体17p大片段缺失之前,而且不清楚为什么是染色体17p大片段缺失而不是其上的单个TP53的缺失。我们的工作在小鼠体内功能性鉴定了没有TP53基因突变,染色体17p大片段缺失也可以成瘤。

而且,进一步发现了17p大片段缺失是由其上多个抑癌基因的协同驱动肿瘤形成。由此形成的新型的染色体17p大片段缺失的白血病比单个TP53丢失恶性程度更高”,刘玉研究员解释道。

这项研究分别在淋巴瘤和白血病中证实了染色体17p缺失产生的肿瘤促进作用比TP53缺失产生的要强,所谓更强是指“形成肿瘤所需要的时间更短,形成的肿瘤恶性度更高”。

这也就是说,染色体17p删除存在更多的意义,同一染色体片段上有多个协同作用的肿瘤抑制基因,而这些肿瘤抑制基因能够抑制肿瘤的发生。比如这项研究就利用RNA干扰高通量文库筛选等技术,“找到了新的抑癌基因ALOX15B”。刘玉研究员说。

染色体(Chromosome )是细胞内具有遗传性质的物体,人体共有46条,基因则位于染色体上。染色体的异常是肿瘤发生的标志之一,但它们在肿瘤发生发展中的具体作用目前还不清楚。在约1/3的人类肿瘤中,第17号染色体的长臂(染色体17p)都是缺失的,该长臂上含有多个肿瘤抑制基因。之前人们将染色体17p的缺失等同于肿瘤抑制基因TP53的丢失,其中肿瘤抑制基因TP53位于染色体17p上。

这项研究首次直接证明了染色体大片段缺失是肿瘤发生的驱动。同一染色体片段上有多个协同作用的肿瘤抑制基因,而这些肿瘤抑制基因能够抑制肿瘤的发生。此外,这一研究还构建了新型的染色体异常肿瘤模型,为这类疾病的靶向治疗提供了基础,为解析染色体异常在人类重大疾病中的作用和相应的转化研究提供了蓝图。

但是,刘玉研究员也强调道,“单独由TP53突变没有17p缺失的肿瘤是存在的。我们的研究主要是发现17p缺失不仅仅是TP53的丢失,而是由几个抑癌基因协同作用完成的。这和以前对TP53的研究没有冲突,但是对17p缺失有新的认识。”

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